钱江晚报·小时新闻记者张冰清通讯员孙美燕
有句俗话说，糖尿病、高血压、高血脂等慢性病，“得上了就是一辈子”。它们不仅会给个人的生活增加负担，也是家庭乃至社会都要面对的难题。研究发现，这类代谢病、慢性病与遗传因素有一定关系，但是基因到底如何影响疾病的发生等问题，仍然充满了未解之谜。
北京时间年5月18日23时，国际顶级科技期刊Nature杂志在线发表了文章：“MaternalinheritanceofglucoseintoleranceviaoocyteTet3insufficiency”。该文章发布了中国科学家对糖尿病代际遗传研究的最新重大突破性成果。
这项研究由浙江大学医院名誉院长*荷凤院士、中科院/复旦大学徐国良院士团队合作完成，教育部生殖遗传重点实验室和浙江大学医院为共同第一完成单位。
研究证实了糖尿病的卵母细胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代际传递中表观遗传甲基化的精确调控机制。研究还发现，卵母细胞母本Tet3（tetmethylcytosinedioxygenase3）调控父本亲缘遗传特性，使子代胰岛素分泌不足，从而导致糖尿病易感性的代际遗传，为认识和防控糖尿病等成人慢病提供了崭新的科学视角。
同期Nature配发了瑞士弗里德希-米斯科舍生物医学研究所AntoineH.F.M.Peters的点评：“本研究发现了一种通过雌性生殖系传递子代表型的新机制，证实了高血糖使得卵子中TET3双加氧酶的表达异常降低，阻碍了受精后对精子来源DNA的氧化去甲基化过程，进而导致了成年后代的代谢受损。”
美国科学院院士MarisaBartolomei和美国国家生殖表观基因学研究中心主任WeiYang教授在生殖生物学BiologyofRreproduction杂志上为该NATURE文章撰写亮点评论：“研究建立了妊娠期高血糖症对卵母细胞的表观基因组产生不利影响与后代易患代谢紊乱之间的联系，还揭示了潜在的机制。之前，这一假设从未得到验证，更不用说调节的分子机制了。”
疾病起源，
从孕期到孕前
目前，临床上普遍将起源于生命早期的代谢疾病、心血管疾病等慢性疾病称为“发育源性疾病”——这也是*荷凤院士团队多年来不断攻关的领域之一。*荷凤院士在国际上首次提出“配子/胚胎源性疾病”的学说并予以验证，致力于“母体孕期环境因素暴露致成人疾病发生机制”的研究，首次证实了孕期宫内高糖等因素暴露能够改变DNA甲基化，造成代际间的遗传；此外，还发现疾病起源可前移至孕前（配子发育期）。
但是，相较于母体孕期的直接暴露，孕前（配子发育期）的不良环境因素如何传递给后代，其发生机制仍然存在诸多未解之谜。
在此背景下，*荷凤院士课题组与徐国良院士课题组开展合作，在既往的研究基础上展开探索。他们以“孕前糖尿病”为切入点，最终发现：女性卵子可介导糖尿病的传代效应，并找到了开启卵源性代际遗传模式的关键钥匙——DNA去甲基化酶Tet3，阐释了Tet3介导的代际遗传的调控途径和具体方式。
研究团队以孕前糖尿病为实验对象，建立链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型获取糖尿病小鼠的卵母细胞，与正常雄鼠精子进行体外受精，并将体外受精形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宫中，继续发育。在排除了孕期和产后的高糖环境干扰后发现，子一代小鼠糖耐量受损（主要表现为胰岛素分泌不足），而子二代小鼠则未出现明显的糖耐量异常。
这一实验说明，卵母细胞在孕前就已被打上代谢异常的“烙印”，传递到后代并引发了糖尿病的代际遗传。
表观遗传是环境因素与疾病易感性之间的“桥梁”，研究人员利用卵母细胞转录组测序，并逐一验证表观遗传调控工具酶后发现：糖尿病小鼠卵细胞中的DNA去甲基化酶，也即母源效应因子的“Tet3”有显著下降。
本研究的合作团队徐国良院士课题组曾揭示过Tet3在卵细胞重编程中的作用：卵细胞来源的母源因子Tet3，负责修饰父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化，从而启动DNA的去甲基化——这一研究结论为卵源性代际遗传提供了方向。
本次新研究又进一步证实，高血糖小鼠来源的卵母细胞经过体外受精之后，受精卵的雄原核中Tet3表达下降，基因组甲基化水平改变。子代胎鼠的胰岛全基因组甲基化测序显示，与胰岛素分泌相关的重要限速酶葡萄糖激酶（Gck，Glucokinase）启动了子区DNA的高甲基化。
利用Tet3敲除小鼠验证发现：卵母细胞时期Tet3基因敲除后，小鼠出现Gck启动子区域高甲基化、表达量下降和糖耐量异常。回补Tet3后，小鼠显著恢复了甲基化水平和子代糖耐量受损表型。
这表明，Tet3在高血糖卵源性糖尿病传代效应中起到了关键的表观遗传调控作用。
研究还得出了一项结论：虽然卵子经历了高糖暴露，但Tet3影响子代发病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。
为了验证子代甲基化谱式改变的来源和可继承性，课题组以目标基因Gck为例，发现Gck启动子代的高甲基化，最早是来源于受精卵的雄原核，并能够随发育持续到子代成年小鼠的胰岛中。在区分Gck基因高甲基化的父本和母本来源时发现，在囊胚和子代胰岛中，胰岛素分泌基因都呈现父本特异性高甲基化。
这一结果显示，在高血糖暴露后，胰岛素分泌基因的高甲基化来源于父本基因组，并且传递到了子代。
研究团队还在浙江、医院的生殖中心收集了临床糖尿病患者的GV期卵母细胞和囊胚，样本分别显示出Tet3表达降低的趋势和Gck启动子区高甲基化的状态——这表明研究团队在小鼠模型中的发现具有临床意义，在临床指导和应用上具备可能。
强强联合，
致力人民健康研究新突破
此次发布在Nature的研究成果，由教育部生殖遗传重点实验室主任、浙江大学医院名誉院长*荷凤院士课题组，和中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的徐国良院士课题组共同合作完成。*荷凤院士和徐国良院士为论文通讯作者，浙江大学医学院陈宾博士、中科院分子细胞卓越中心杜雅蕊副研究员、复医院朱虹博士、中科院分子细胞卓越中心孙美玲博士和博士研究生王超为该文的共同第一作者。该工作还得到了浙江大学盛建中教授、英国阿尔斯特大学PeterRFlatt教授的大力支持和帮助。
*荷凤教授是中国科学院院士，英国皇家妇产科学院荣誉院士，发展中国家科学院院士。作为中国生殖医学领域的代表和领*人物，在几十年的医学生涯中，她一直致力于“配子/胚胎源性疾病”和“遗传性出生缺陷防控”等方面的研究，取得了丰硕成果，是国家高技术研究发展计划（计划）、国家重点基础研究发展计划(计划)、“十二五”国家科技支撑计划项目牵头人，国家自然科学基金基础科学基金共同PI、重大国际合作项目负责人，国家重点研发计划重点专项负责人。3次获得国家科学技术进步奖二等奖，4次获省部级科技进步奖一等奖。
“目前高血压、糖尿病等慢性疾病流行趋势日益增加，成人期慢病预防效果不理想，迫使我们另开蹊径，要从新角度寻求突破。”*荷凤院士指出，包括这次研究成果在内的一系列发育源性疾病研究成果，都在启示我们，要充分认识生命早期干预的可能性和重要性，从根本上转变疾病防控的思路。
*荷凤院士团队此次取得的研究成果，将对疾病的认识再次提前至孕前，为研究生命早期干预提供了关键理论基础。“这项研究是我们接下来开展临床研究和实践的重要前提，研究成果有望成为临床转化应用的经典范例，这为提前管理时间，发育源头防控慢病，降低出生缺陷、提高我国人口质量提供了全新视角和策略。”
在*荷凤院士和团队成员的努力下，浙江大学医院生殖中心（浙江省第一家生殖中心）于年、年、年分别迎来了浙江省第一例“礼物婴儿”“试管婴儿”和“PGT婴儿”等，迄今已为近六万个来自全国各地的不孕家庭带来了梦寐以求的宝宝。
*荷凤院士也是国家人类辅助生殖技术和精子库第一部临床指南的牵头人，工具书《现代辅助生殖技术》主编和《实用辅助生殖技术》主编。*荷凤院士带领团队进行的生殖遗传研究及临床实践一直处于全国领先水平，已经成功地阻断了包括遗传性多囊肾病（ADPKD）、进行性肌营养不良、血友病、神经纤维瘤、家族性腺瘤样息肉、遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征、Schaaf-Yang综合征、多发性内分泌腺瘤（家族性甲状腺髓样癌）、小脑共济失调、成骨不全症、Leri-Weill软骨发育不良等多种遗传性疾病，其中几种疾病的阻断是世界首创或全国首创。
*荷凤院士还带领团队完成了两万余名胎儿的遗传学诊断和遗传病家系的胚胎遗传学诊断，避免了近名遗传病儿的出生；建立了出生缺陷及罕见病精准防控平台，为提高人口质量建立了有效的遗传疾病防控体系。与此同时，对高风险生育染色体变异患儿的病人、高龄、反复植入失败和反复自然流产的女性，也可以借此技术和平台，生出正常孩子。
浙江省生殖医学中心于年设立在浙江大学医院，是全国最早开展辅助生殖全套技术的机构之一，也是国内在不孕不育和生殖遗传病诊治技术方面最先进的临床应用平台之一。
院士门诊
每月月初的第一个周一上午，*院士一般都会在浙大妇院院士门诊出诊。
可以通过浙大妇院