——累及全身的1型神经纤维瘤，如何拯救这一罕见病？
「在外科轮转的最后几天，我曾见过这样的家庭。孩子手臂上长着密密麻麻的小瘤子，带他前来就诊的父亲的脖子上也长了个大瘤子。科室里的年轻护士问这父亲为什么自己不去治疗，这位父亲只是淡淡地说『我年纪够大了，别人的眼神我已经习惯了，但我还是不想让小孩再遭罪了』大家在旁边听了都不知说什么好」
——一位医生的回忆
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1型神经纤维瘤病，在临床上，是一种既「少见」又「不少见」的疾病。
说它「少见」，该病「新生儿发病率」1/3,[1]，在人群中占比不能算多。
说它「不少见」，该病对患者皮肤、骨骼、神经造成的侵害令人印象深刻。如果仔细回想，相信几乎每一个人都能在回忆中找到类似开头引言中记录的患者。
可谁能想到，那些「瘤子」原先可能只是孩子身上小小的「牛奶咖啡斑」呢？
医生的回忆，也已是多年前的事了，从那之后，1型神经纤维瘤病的现状又如何呢？「牛奶咖啡斑」的征兆被人们重视了吗？该病的患者群体的生活质量相较多年前改善了多少？
首先，我们要了解神经纤维瘤病的定义。
什么是1型神经纤维瘤病（NF1）？
1型神经纤维瘤病是一种复杂的常染色体显性遗传疾病，由NF1抑制基因的种系突变引起。在美国、欧洲、亚洲多个国家和地区已被认定为罕见病[2,3]，中国暂无流行病学相关数据[4]，根据人口比例推算发病率约为5/万。
大多数情况下，NF1在儿童期发病，患儿的皮肤、骨骼、神经等多种系统都可能会受到侵害[5~8]。随着年龄增长，NF1患者会产生各种多发的、渐进性的损害，导致其出现逐渐加重的疼痛、畸形、毁容、功能障碍[5,9]。更可怕的是，这种疾病还具有一定恶变倾向。在NF1患者中，大约有50%表现为丛状神经纤维瘤（PN）[7-9]，据统计NF1患者由PN恶变为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的终身风险高达8%～13%[8]。NF1患者发生恶性肿瘤的可能性是普通人群的4倍[9]，预期寿命也比一般人群缩短10～15年[5,9]。同时，NF1患者的心理和经济压力很大，需要更长时间、更频繁的住院，终身住院率是普通人的4倍，严重影响患者的认知功能和社交功能[10]。
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尽管，NF1对患者造成的损害十分恐怖，诊疗路径相对明确，但由于疾病知晓度低，易出现漏诊误诊[11]。现阶段只能采用手术治疗，但风险高易复发，对药物治疗的需求非常迫切。可以确定的是，在儿童期早发现、早治疗，对疾病的管理有所帮助。
那么，孩子出现哪些临床表现，需要警惕1型神经纤维瘤病（NF1）？
1型神经纤维瘤病（NF1）有哪些早期临床表现？
当发现孩子出现：咖啡牛奶斑（cafe-au-laitmacules，CALMs）、多发性神经纤维瘤、腋窝或腹股沟雀斑等NF1典型临床表现时应加以警惕并及时就诊[12]。
但一般来讲，NF1最早发生的典型症状为咖啡牛奶斑，通常在患儿出生后1年内即可出现[13]。这一体征最容易被发现，却往往很容易被家长忽视，或与其他可产生类似斑块的疾病相混淆。对于没有家族史的患儿来说，疾病早期就更容易出现漏诊或误诊。据统计，只有约一半1岁前发病且无家族史的儿童患者符合诊断标准[12]，这就意味着很多患儿没能在疾病发生的早期被及时的诊断。
由此来看，提高NF1早期诊断率刻不容缓，临床需进行更多关于NF1的早期诊断教育。
图1.NF1患儿的临床表现[10]
1型神经纤维瘤病（NF1）该如何诊断？
根据年发布的《Ⅰ型神经纤维瘤病临床诊疗专家共识》，对于无父母患病史者，满足以下≥2条临床特征可被诊断为NF1；有父母患病史者，满足以下≥1条临床特征可被诊断为NF1[12]：
①6个或以上牛奶咖啡斑（CALMs）：在青春期前直径5mm或在青春期后直径15mm；
②2个或以上任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；
③腋窝或腹股沟区雀斑；
④视神经胶质瘤；
⑤裂隙灯检查到2个或以上Lisch结节，或光学相干层析成像（OCT）/近红外（NIR）影像检查到2个或以上的脉络膜异常；
⑥特征性骨病变，如蝶骨发育不良、胫骨前外侧弯曲，或长骨假关节生成；
⑦在正常组织（如白细胞）中具有等位基因变体分数达50%的致病杂合子NF1变异体。
图2.NF1的诊断标准[10]
NF1诊断标准虽然不难理解，但由于患者的临床表现较为多样化，患者往往需通过新生儿科、眼科、影像科、神经科、皮肤科、肿瘤科等多学科联合诊疗。故在NF1诊断上，多学科合作力度有待加强，只有做到早期诊断才能做到及时治疗。
对于50%NF1伴发的丛状神经纤维瘤（PN）的患者，以影像学检查磁共振扫描（MRI）最为重要。对于儿童，应首选增强MRI确定原发瘤灶情况，以及其对周围邻近组织器官的侵犯情况[14]。
1型神经纤维瘤病（NF1）该如何治疗？
现阶段缺少治疗药物，国内目前NF1主要以手术对症治疗为主，但术后约50%以上的患者会复发[13]，有些部位的特殊性（如头颈部）常常导致病变难以完全切除。由于手术治疗对丛状神经纤维瘤（PN）治疗效果有限，手术难度大，复发率高，且难以完全切除，目前药物治疗的需求较为迫切。
近年来，小分子MEK抑制剂等治疗药物不断进入临床试验[13]。这表明PN的治疗前景正在改变，相信药物治疗可能会为PN患者带来更多的希望。
目前国内对NF1的知晓度及诊疗水平仍有待提高，但年《儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范》的颁布，彰显着我国对这一疾病群体的关怀与重视。相信在不久的将来，随着药物治疗的不断研发，以及人们对此类疾病研究的深入，NF1患者都将获得更积极的社会