综述颅底脑膜瘤多学科治疗进展 - 纤维瘤病

TUhjnbcbe - 2022/2/23 19:25:00

《Cancers(Basel)》杂志年5月28日刊载[28;13(11):.]意大利的TamaraIus,AlessandroTel,GiuseppeMinniti,等撰写的综述《颅底脑膜瘤多学科治疗进展。AdvancesinMultidisciplinaryManagementofSkullBaseMeningiomas》(doi:10./cancers1311.)。颅底脑膜瘤(SBMs)的外科治疗在过去的二十年里发生了根本性的变化。对SBM患者进行广泛的手术是主流的治疗方法;然而，由于狭窄的手术通道和靠近重要的神经血管结构，手术往往是具有挑战性的。新的外科技术，包括术前三维成像、神经监测和手术器械，逐渐促进了SBM的手术切除，降低了术后并发症发生率。考虑到肿瘤的危险位置和周围结构和对脑实质的侵袭，全切除术并不总是可行的。近年来，由于SRS对I级和II级脑膜瘤的安全性和有效性，特别是对小到中等大小的病变的控制，SRS的应用逐渐增加。接受次全手术的WHO分级下的SBM患者可以通过监测成像进行监测。对II级脑膜瘤的术后管理仍存在高度争议，取决于是否存在残留疾病，对于接受全切除术的患者，可选择先期（upfront）辅助放疗或密切监测成像。对III级肿瘤患者强烈建议进行辅助放疗。虽然目前可用的化疗或靶向疗法疗效较低，但SBM的分子图谱显示，基因改变可能被新的量身定制的治疗方法所针对。这篇多学科综述提供了在手术技术、术后管理和SBM分子结构方面的最新进展。简单的总结最常见的颅内肿瘤是脑膜瘤。其中约30%为颅底脑膜瘤(SBMs)。SBM患者可以采用基于手术、药物和放疗的多模式治疗方法；然而，大多数有症状的脑膜瘤的金标准治疗仍然是手术。手术干预的目的是最大限度的安全切除。然而，这带来了技术上的挑战，因为这些肿瘤具有深部关键的神经血管结构、肿瘤质地和一致性（ftheproximityofthesetumorswithdeepcriticalneurovascularstructures,tumoraltextureandconsistency）。因此，结合立体定向放射外科和放射治疗的多模式治疗对于获得满意的功能结果和肿瘤控制至关重要。这篇综述的目的是基于确定最佳的多学科管理的SBM患者。该研究包括相关的生物学和临床特征，新的治疗方法，突出了一个专业的多学科团队的重要性，而这对于SBM的管理是必须的。1.介绍脑膜瘤占成人颅内肿瘤的16-36%。根据世界卫生组织，这些病变目前分为15个组织类型和3个恶性的级别，其中90%是I级的。这些肿瘤最重要的预后因素包括根据世界卫生组织(WHO)标准的组织学分级和根据Simpson分级的手术切除程度。约30%的颅内脑膜瘤以颅底脑膜瘤(SBMs)为代表。由于邻近具有深部关键神经血管结构、复杂血管结构、肿瘤质地和一致性的SBM，根治性切除的手术目标经常受到阻碍。在过去，颅底被认为是一个不可接近的手术部位。最近的进展包括显微外科技术的引入、成像技术的改进、虚拟外科模拟和外科器械的技术改进，以及微创方法的广泛使用，从根本上改变了SBM手术管理。SBM手术的目标是完全切除肿瘤、周围硬脑膜和(如果存在的)受浸润骨质，传统上公认采取SimpsonI级切除术。尽管最近显微外科技术和治疗策略取得了进展，但实现这一目标往往具有挑战性，主要是因为在狭窄的手术通路中涉及神经血管结构和/或器械的可操作性有限。骨的浸润或静脉窦受累可进一步限制根治性切除率。多模式治疗，结合立体定向放射外科(SRS)和/或分割放射治疗(fSRT)，因此越来越多的人认为可以获得满意的功能结果和长期的肿瘤控制。大量文献研究表明放射外科除了作为主要或辅助治疗的作用外，还具有有效性和安全性。基于基因突变和甲基化特征定义的分子特征，目前为预后和治疗方案提供了新的见解。这篇综述的目的是提供对SBM处理的一般概述，强调多学科管理的作用。本文还探讨了在术前虚拟规划、术中导航和术后辅助策略方面的最新创新。2.材料和方法作者在MEDLINEPubMed上对SBM患者进行了文献检索。研究考虑了前瞻性和回顾性研究。为了实现最全面的论文检测，采用医学主题词(MeSH):颅底（“skullbase”）[MeSH]、脑膜瘤（“meningioma”）[MeSH]和自由文本词的（freetextterms）组合构建检索查询:手术，或手术入路，或手术计划，或放射治疗，或放射外科治疗，或系统治疗，或大分割放射治疗，或化疗（“surgery”OR“surgicalapproach*”OR“surgicalplanning”OR“radiotherapy”OR“radiosurgery”OR“systemictreatment”therapy”OR“hypofractionatedradiotherapy”or“chemotherapy”.）。我们纳入了年至年发表的相关研究。只有用英语发表的、包括人类课题的研究才被考虑。共识别出了项潜在相关研究，包括项回顾性研究和37项综述。3.现代外科计划（略）4.外科的作用（略）

表1根据SBM位置的手术入路文献综述。根据疾病部位跨学科咨询选择手术入路。

5.组织病理学特征一些研究表明，不同解剖部位的脑膜瘤具有不同的组织学和遗传特征(表2)，这可以提供相关预后信息，并为新的靶向治疗打开前景。表2。颅底脑膜瘤的基因改变。

基因改变

占优的肿瘤位置

主要组织学类型

NF2

后颅底或侧颅底

纤维型，过渡型，不典型

AKT1，P13K

前颅底和中颅底

脑膜上皮型

SMO

嗅沟

脑膜上皮型^

TRAF7/KLF4

中颅底

脑膜上皮型，分泌协同发生的TRA7/KLF4

POL2RA

鞍结节

脑膜上皮型

相比同一部位的AKT1突变脑膜上皮型，SMO突变脑膜上皮型有显著较高的复发风险。

SBM主要显示的是组织分型脑膜上皮型（meningothelialhistotype）,相比非颅底的脑膜瘤,它们有一个较低II/III级组织学的发生率(8.6-20%相比40%)、NF2的改变(20%相比46%),和分泌性组织学类型（secretoryhistotype）发生率更高(63%比37%),这是种罕见的I级变体,以瘤周脑水肿为特征。接下来，可以对SBM进一步分类,位于颅底外侧的和后头的主要以NF2缺陷为特点,而那些在前中颅底的属NF2野生型和可能有其他的突变基因,包括AKT1PIK3CA,SMO,TRAF7,KLF4POLR2A。具体而言，约15%的颅底脑膜瘤存在PI3K/AKT/mTOR信号通路改变，包括AKT1E17K和PIK3CA突变，与脑膜上皮型组织学类型或脑部侵袭相关。约28%位于前颅底中部的脑膜瘤，特别是位于嗅沟的脑膜瘤，由于SMO突变(LF和WL)而导致hedgehog通路受损，而这与AKT1突变是互相排斥的（mutuallyexclusive）。后者主要为脑膜上皮型组织学类型，有丝分裂指数较低，但其复发率明显高于同一部位有AKT11突变的脑膜瘤。据报道，中颅底脑膜瘤(分别为2.1%-24%和8.6%-11.8%)中存在TRAF7和KLF4KQ突变，这两种突变同时发生在分泌性脑膜瘤中，并可能与AKT1突变共存。最后，还有一组独特的颅底脑膜瘤，起源于鞍结节，具有脑膜上皮型组织学类型，其特征是POLR2A突变，该突变编码聚合酶RNAII(DNA定向)多肽a的催化亚基（encodesforthecatalyticsubunitofPolymeraseRNAII(DNAdirected)polypeptideA）。6.放射治疗6.1.分割放射治疗无论是再不完全切除术后或是肿瘤进展后，经常对良性SBM使用以30-33次分割照射50-55Gy的剂量的术后放射治疗(RT)。常规放疗和3D适形放疗的10年局部控制率为75-90%(表3)，与完全切除术后的观察结果相当，优于单独次全切除术。在接受术后放疗或肿瘤复发/再生的患者中也观察到类似的肿瘤控制情况。报告的包括发生神经系统和内分泌的不良事件等与治疗相关的*性相对较低，(表3)。在受照射的SBM患者中表现为视力下降或视野缺损的放射性视神经病变的发生率不到5%。在接受常规分割每天1.8-2.0Gy不超过54Gy的辐射剂量的患者中，已报告的包括动眼神经、滑车神经,外展神经,三叉神经的V1和V2分支等穿过海绵窦的颅神经障碍,的发生率在1-4%。同样，低于60Gy剂量的放射性坏死风险仍属例外（remainsexceptional）。据报道，高达20%的患者存在垂体功能低下，大SBM侵袭垂体蝶鞍的风险较高。偶有报道，神经认知功能障碍，特别是短期记忆障碍见于放疗后的大脑膜瘤患者。在手术切除II级和III级脑膜瘤后，通常推荐术后分割放疗，剂量为59.4Gy，每次分割照射1.8戈瑞，33次。合作组研究RTOG和EORTC支持WHOII级脑膜瘤次全切除术后的患者和III级脑膜瘤任何切除术范围的患者早期进行术后放疗的作用。然而，在完全手术切除后，放疗在生存和局部肿瘤控制方面的好处仍然是一个有争议的问题。最近结束的ROAM/EORTC随机试验将阐明辅助放疗在降低不典型脑膜瘤完全手术切除术后肿瘤复发风险中的作用。

表3。部分发表的常规分割放疗良性SBM的研究概要。

在过去的几十年里，放疗技术在涉及放疗的所有步骤中都取得了进步，在靶点勾画、治疗计划过程和实施的准确性等方面都有所提高。现代放射技术，包括分割立体定向放射治疗(fSRT)、调强放射治疗(IMRT)和容积调强弧治疗(VMAT)，与适形放射治疗相比，能更精确的治疗，同时减少周围敏感的大脑结构的辐射暴露。表3显示了使用fSRT或IMRT的部分研究系列的概要。中位随访时间为42-个月，报告的精算中位5年局部控制率为93-%，精算中位10年年局部控制率为91.5-%。fSRT后有14-44%的患者出现临床神经系统改善，有可接受的晚期明显*性（acceptablelatesignificanttoxicity）。当剂量为50-55Gy(1.8-2.0Gy/分割)时，不到15%的患者出现垂体激素缺乏。不到3-4%的患者有视神经病变或其他颅脑障碍的报道。对于接受常规分割放疗的患者，预后因素分析显示肿瘤大小是肿瘤控制的预测因子。Connell等在54例接受常规放疗的SBM患者中观察到大于5cm的病变的5年肿瘤控制率为93%，小于5cm的病变5年肿瘤控制率为40%；其他人也报道了类似的结果。在一些(但不是所有)研究中，早期术后放疗或肿瘤进展期患者的临床结果相似。关于辐射剂量，没有报道在50-54Gy或54Gy的剂量后的结果差异。此外，很少有研究比较SRS和fSRT在治疗SBM中的疗效。在一个大的回顾性研究中，三个德国中心的例脑膜瘤患者接受SRS治疗(中位剂量,13Gy)或fSRT(中位剂量,54Gy/30分割)治疗。Combs等报道5年局部控制率92%和10年局部控制率86%,在技术之间没有区别。在接受fSRT治疗的患者中，54Gy和57.6Gy之间没有差异。SRS或fSRT治疗后的副作用均低于5%，没有任何严重的与治疗相关的并发症。在另一组51例接受fSRT治疗和77例接受SRS治疗的SBM患者中，Torres等显示，中位随访24个月的患者肿瘤控制率为97%，中位随访40个月患者的肿瘤控制率为90%。在5%接受SRS治疗的患者中和的5.2%接受fSRT治疗的患者中观察到晚期*性。一些回顾性研究报道使用大分割SRT治疗SBM，如表4所示。在包括例患者的6项研究中，使用3-5次分割照射21-25Gy的剂量，观察到的5年局部控制率为93-95%，报告的颅神经*性小于5%。Marchetti等在有例接受射波刀大分割SRT治疗的患者的大型回顾性系列研究中，显示5年的局部控制率为95%，*性率为3.7%,在一些其他使用射波刀或直线加速器技术的研究中观察到类似的结果。Nguyen等对大分割SRT治疗颅内脑膜瘤的临床结果进行了系统综述，其中包括年至年发表的包括例患者的14项研究，报告的粗算控制率为90-%，中位晚期*性发生率约为10%。基于几项回顾性研究，大分割SRT可能是单次分割立体定向放射外科治疗SBM的替代方案，特别是对于那些靠近视神经器官的患者。关于发生放射性视神经的病变，对视神经器官的最大点剂量为12Gy(一次分割)、20Gy(三次分割)和25Gy(五次分割)，观察到类似的风险为1%。在过去的几十年里，质子束放疗被广泛应用于颅底肿瘤患者，与3D适形放疗和IMRT相比，质子束放疗能更好地覆盖靶区，同时保留周围的关键结构，尤其是在大而不规则的病变中。一些质子束治疗SBM的研究显示，无论是常规分割还是大分割，5年局部肿瘤控制率为85-%，这与光子照射后观察到的结果一致。使用剂量的56Gy,在包括例患者的三个研究中报告的长期副作用发生率为9-59%(表3)。在一个44例患者的小的前瞻性研究中随机接受55.8Gy和63.0Gy(相对生物有效性,relativebiologicaleffectivenessRBE)作为分割质子-光子（proton-photon）RT的结合进行照射,Sanford等显示10年局部控制率为98%，15年的局部控制率为90%。中位随访时间为17年，26例(59%)患者发生2级或更高的晚期*性，其中9例(20%)发生脑血管意外。目前，质子束治疗在疗效和*性方面优于先进的光子技术，但仍有待证实。总之，分割放疗是一种安全有效的治疗良性SRS患者的技术，与SRS后获得的长期局部控制相一致。应根据肿瘤的大小和部位选择合适的手术方法。在临床实践中，应避免Gy的单次剂量照射视神经器官，以限制放射性视神经病变的风险。这意味着SRS通常适用于与视觉器官距离不近(超过2毫米)的相对较小的SBM的患者，而对于毗邻视交叉的肿瘤，使用光子或质子的分割方案更为可取。对于广泛累及视觉器官的较大肿瘤，常规分割放疗比大分割放疗更为可取。6.2.放射外科治疗6.2.1.概述目前，SRS已被广泛接受为特定病例中可替代显微手术的可靠方法，特别是在老年人和危重部位的肿瘤中，可降低手术后的死亡率、并发症发生率和复发。越来越多使用次全切除术联合术后SRS的方法。颅神经的保护是极其重要的，在这种临床情况下，SBM代表了这一现象的里程碑。在过去的十年中，由于引入了创新的“体积分期(volumestaging)”和“大分割（hypo-fractionated）”照射技术和模式，越来越多的接近(如前视路、脑干等)关键脑结构的SBM越来越频繁的接受SRS治疗。因此，如果针对适当的适应证，特别是考虑到肿瘤体积和细胞分级SRS具有良好的有效性和安全性，描述了精算5年无进展生存率(PFS)和局部肿瘤控制率(LTR)为86.2-97.9%，后遗症发生率非常低。6.2.2.后颅窝众所周知，后颅窝有一些独特的解剖特征，导致肿块占位效应的空间很小。因此，对外科和放射外科特征的态度是特殊的。在文献中，尽管手术取得了巨大的进展，但手术仍导致死亡率和并发症发生率(在各种研究中从40%到96%不等)，并可能导致次全切除后的复发。即使在有明显肿块占位效应的患者中，切除仍然是A级选择，强烈推荐术后多模式方法。最近的一些论文甚至提出了保守的次全切除术可以减轻肿块占位效应，避免神经损伤，对残留部分采用SRS[治疗。此外，由于MRI的可用性和普遍性，后颅窝脑膜瘤在早期生长阶段被发现。这些通常是无症状的或伴有轻微症状。SRS治疗对术后复发和新诊断的小的无症状脑膜瘤后有高肿瘤控制率已被证明，无进展生存率大于90%。文献中描述的失败的预后因素包括年龄大于65岁、既往放疗史和肿瘤体积增加。此外，放射外科治疗后神经功能恶化的预测因素可能包括肿瘤体积大、斜坡位置或桥小脑角(相对于幕或枕骨大孔)，但这些因素之间的统计学关系较低。相反，放射手术后3年的肿瘤缩小和剂量16gy已被证明是积极的预后因素。6.2.3.WHOII级和III级SRS对WHOII级脑膜瘤的疗效要小得多。报告的5年和10年LTC局部控制率要低得多(分别为49-77%和0-24%)。在过去的几年里，这些结果导致分割放疗被提倡作为这些肿瘤的辅助治疗或挽救性治疗。然而，如果我们考虑最近的文献，SRS被证明对活检证实的WHOII级脑膜瘤是安全有效的。对小的残留或小的手术瘤床上，STR治疗后辅助SRS治疗可带来与辅助RT相同的长期局部控制率（LTC）。最后，在SRS治疗不典型脑膜瘤（MNs）中，如果可能的话，应建议使用与放射治疗恶性肿瘤相似的较高的剂量。6.2.4。结合显微外科-SRS治疗（MS-SRS）的方法“显微外科-SRS联合方法（