最近CDE“以临床价值为导向”的指导原则一出，坊间讨论热烈，me-too一时间又遭质疑。
首先，扎堆、靠后、低水平的重复，这样的“me-too”确实值得吐槽，需要被纠正。但me-too也自有其存在的价值；first-in-class也需辨明真伪。创新本身不是目的，正如CDE指导原则所说，临床价值才是。
满足未满足的临床需求。
对于优质的靶点，只有FIC可能是远远不够的，FIC可能难以挖掘这个靶点全部的潜力。对于一般的靶点，可能也需要有几个me-too，打破FIC一家独大、有利于市场竞争。
当然，更多低水平的重复是有害的。
BTK是一个例子。年上市Ibrutinib，年又批准了AZ的Acalabrutinib，年又批准了百济的Zanubrutinib。FDA之外，国内NMPA也先后批了Ibrutinib、泽布替尼(Zanubrutinib)，以及诺诚健华的奥布替尼(Orelabrutinib)；日本也批了小野制药的Tirabrutinib。
图1是这些上市BTKi的分子结构。可以认为Ibrutinib是FIC，其它都是me-too。体现在结合模式上，虽然各有一定特色，但整体来讲较为类似。
图1上市的BTK抑制剂(及首次获批年份及机构)BTK应该算一个优质的靶点，不仅在血液瘤有很好的疗效，而且可能拓展到一些自身免疫性疾病。首个获批的Ibrutinib虽然优秀，但后来的比如Acalabrutinib、泽布替尼、奥布替尼也确实选择性更好，比如泽布替尼在头对头实验中击败Ibrutinib，证明更好的临床收益。
而奥布替尼最近也被Biogen相中，以1.25亿预付款(及后续里程碑+分成)买走其多发性硬化症(MS)的权益。Biogen本身也有在研BTKi，去年也在JMC发了文章，看起来也挺有意思，但可能是效果不够理想、或者诺诚健华走得更快吧。奥布替尼除了体外选择性(获批分子中)最好，血脑屏障通透性也好，目前MS适应症在二期临床。
对于优质的靶点(比如BTK)，FIC固然占据重要优势(Ibrutinib目前销售额最高，年top5)，但后来者完全可能在其基础上做得更好，给患者更好的临床收益，或者开拓新的适应症，深挖这个优质靶点的潜力。
另一个开拓新适应症的例子来自CDK4/6。CDK4/6的FIC是Palbociclib(年)，随后有两个me-too，分别是诺华的Ribociclib()、以及礼来的Abemaciclib()。它们主要适应症都是乳腺癌。其中Palociclib有先发优势，也是目前销售额最高(年top18)，但Abemaciclib似乎展现出me-better的潜质。
今年又获批了一个分子Trilaciclib，看结构(图2)像是follow诺华的Ribociclib。应该是看到继续乳腺癌市场没有什么优势(即使能获批)，开发Trilaciclib的G1Therapeutics另辟蹊径、选择了小细胞肺癌(SCLC)，用于这些病人化疗期间的骨髓保护。
me-too分子，新适应症。当然这也需要对机理、对病人需求、对市场的深入了解，才能做出合适的判断，并且失败的风险也更高一些(虽然可能比全新靶点的低)。
图2aTrilaciclib(及Ribociclib)的结构图2bRibociclib结合模式(5L2T)再看一个例子，这个例子已经不能称为me-too，完全是一家公司(Array)操刀的两个分子，并且之间仅相差一个原子(ForCl)，但也都上市了。
俩都是MEK抑制剂，其中BinimetinibArray自己上市了(海外权益有转让)，(搭配Array自己的BRAFi)用于黑色素瘤等治疗，另一个分子Selumetinib则卖给AZ，AZ选择了另一个适应症NF1(神经纤维瘤)，适应症FIC，并获得了孤儿药认证，年也上市了。
图3是这两个分子的结构。
图3BinimetinibSelumetinib结构更早的时候，也有这样的例子，拜尔的Sorafenib，年上市，后来自己又优化、得到Regorafenib，结构上仅多了一个F，也成功上市了(年)。
这个F对binding以及细胞活性，确实有所提高，这个也合情理。但这一点差别是否能转化为临床优势，并且显著到可以作为一个新药获批，这就很难预料，需要临床前数据、需要决断是否上临床检验了。
当然拜尔这个例子，既然成功获批，应该还是确实有较明显的临床改善。不过这是相对较早的例子，世殊事异，现在还能否套用不清楚了。
图4aSorafenibRegorafenib结构图4bSorafenib结合模式(3WZE)以上4个例子是个人平时注意到的，事实上类似的例子还有不少，新适应症的开发比如西地那非、又比如沙利度胺，不过年代有点早、而且发现有些偶然性，就不介绍了。而化学结构不大的改变，能带来活性或代谢显著不同的例子也不少，当然能否转化为显著的临床优势，还是需要检验。
最后，
临床价值为导向，聚焦患者需求。
me-too自有其存在价值，这里不再重复。
扎堆、靠后、低水平的重复，这样的“me-too”，是值得吐槽的，需要被纠正；
FIC当然要探索，但如果只以创新本身为目的的“first-in-class”，也需要警惕。
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