从神经纤维瘤病看显性遗传病中的新发变异
新发变异案例家长常有疑问，我们没有遗传病啊，孩子怎么可能得遗传病呢？那么遗传病一定是从爸妈那儿遗传来的吗？今天就来聊聊变异的无中生有即新发变异（denovovariation），这个在显性遗传病中占据重要地位的一种变异来源。
一12岁男孩，全身多发牛奶咖啡斑，无遗传病家族史，临床怀疑神经纤维瘤病。基因检测之后发现患者在NF1基因上携带一个可疑的杂合变异c.TC:p.LP（转录本NM_，下同），一代测序验证结果表明患者父母不携带该变异（未验证患者父母是否是其生物学父母）。因此，我们判断患者该变异为新发变异，不排除父母一方生殖细胞存在嵌合。那么该变异可能是患者的病因吗？
为了判断变异c.TC:p.LP是否是患者的病因，我们仍然按照常规的套路来分析，即看能解释患者表型的变异需要满足的三个条件是否满足：①临床表型是否符合；②致病性是否符合；③遗传方式是否符合。
第一个条件：临床表型符合指的是患者的临床症状和致病基因相关疾病的临床症状符合，这需要充分考虑疾病的临床异质性/表现度。患者目前发现全身多发牛奶咖啡斑，NF1基因导致常染色体显性遗传的神经纤维瘤病1型（NF1），NF1以多个牛奶咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑、多个皮肤神经纤维瘤、虹膜错构瘤（Lisch结节）、脉络膜雀斑为特征。牛奶咖啡斑是所有NF1患者共有的临床表型，患者目前没有NF1的其他临床特征，考虑到患者年龄较小，有些临床症状可能尚未出现，以及考虑到临床异质性/表现度，患者不出现其他临床表型也是可能的。且患者其他神经纤维瘤的致病基因上未发现可疑变异。因此，患者的临床表型和NF1的临床表型可以认为是基本符合。
第二个条件：变异的致病性分为5个等级：致病的（P）、可能致病的（LP）、临床意义未明的变异（VUS）、可能良性的（LB）和良性的（B）。P和LP的变异是可以用于临床诊断的（另外两个条件满足的情况下），B和LB的变异是不可以用于临床诊断的，VUS是由于基于目前的证据无法判断致病性的，以后有更多的证据后，可能判断为P或LP，也可能判断为B或LB。因此，P和LP的变异我们认为是满足第二个条件“致病性符合”，B和LB的变异我们认为不满足第二个条件“致病性符合”，VUS则有满足第二个条件的潜力，需要更多的证据来支持或排除。参照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，该变异（c.TC:p.LP）是可能致病的（LP，证据PS2+PM2+PP3，有一篇文献报道在神经纤维瘤1型患者中发现该变异，且患者是新发变异，不确定是否验证了其父母是否是生物学父母），因此我们认为该变异满足第二个条件“致病性符合”。
第三个条件：在我看来，遗传方式符合需要从两个方面去理解，⑴常染色体隐性遗传病中，需要在致病基因的2个拷贝上都发现变异；常染色体显性遗传病中，需要在致病基因的至少一个拷贝上发现变异。⑵在显性遗传病家系中，患者都携带了目标变异，如果有患者没有携带目标变异，那么是不支持目标变异是患者的病因的；非患者一般不携带目标变异，如果非患者携带了目标变异，必须存在可以解释的原因，如外显不全、未到发病年龄、由于只有轻微的症状或亚临床症状而被错误地认为是非患者等。下面我们来剖析遗传方式符合需要考虑的两个方面：
第一个方面：常染色体显性遗传病，需要在致病基因的至少一个拷贝上发现变异才会致病。我们的基因在染色体上，染色体是成对存在，正常情况下，每一对常染色体具有相同的基因，也就是说我们常染色体上的基因都是成对存在的，也就是每一个基因都有两个拷贝。如果其中一个拷贝发生了致病变异就会导致疾病的发生时，我们称这个疾病是显性遗传病，如果需要这个基因的两个拷贝同时发生致病变异才会导致疾病的发生时，我们称这个疾病是隐性遗传病。所以，本次介绍的患者在常染色体显性遗传的神经纤维瘤1型的致病基因NF1上携带杂合变异，满足“符合遗传方式”的第一个方面“常染色体显性遗传病中，需要在致病基因的至少一个拷贝上发现变异”。
第二个方面：该家系中，仅有一个患者，且携带了变异c.TC:p.LP；2个非患者，即患者父母都没有携带该变异且表型正常。综上，满足“符合遗传方式”的第二个方面“患者都携带变异，非患者都不携带变异”。
总结：该变异满足“变异能解释患者临床表型需满足的3个条件”：①临床表型符合；②致病性符合；③遗传方式符合。所以患者是由于NF1基因异常导致的常染色体显性遗传的神经纤维瘤病1型。
点评：
1、novelvariation(新变异)和denovovariation（新发变异），中文很容易造成误解，novelvariation这个词侧重于时间，一般指的是之前没有报道过的变异，当一篇文章首次报道变异和疾病的关系时可以说这个变异是novelvariation。denovovariation则是指变异的来源，即这个变异不是遗传自父母的，而是在父母原来的基础上发生了变异，无关于是否有文献报道。当一个变异是首次报道，且不是遗传自父母时，这个变异既是novelvariation也是denovovariation。
2、新发变异并不是一个常见现象，我们每个人的基因组由多达30多亿碱基对组成，包括4-5百万个变异，但我们从父母那儿继承来的遗传物质中，denovovariation一般只有个左右，全外显子组上大概也就1个左右。
3、新发变异和致病性没有必然的联系，变异也是人类进化的重要推动力。然而由于很多严重的显性遗传病严重影响个体的生长发育，使得这一类疾病的变异传递给下一代的可能性显著降低，因而那些严重的显性遗传病多以新发变异为主。
4、由于隐性遗传病需要同一个基因的两个等位基因同时发生致病变异才会导致疾病的发生，因此尽管致病基因上发生了致病的新发变异，如果另外一个等位基因上不存在致病变异时也不会导致常染色体隐性遗传病的发生，所以常染色体隐性遗传病患者中极少会发现致病变异是新发的情况。
5、常染色体隐性遗传病的致病基因上发生了致病性新发变异时是很容易传递给后代的（因为只携带一个杂合变异一般不发病），反之，较严重的显性遗传病的致病基因上发生了致病性新发变异时则相对不容易传递给后代（既有生物学上的原因，也有社会学的因素）。
疾病概述
神经纤维瘤病以神经纤维瘤病1型（NF1）为主，NF1是最常见的常染色体显性遗传病之一，在新生儿中的发病率约为1/3,。NF1以多个牛奶咖啡斑、腋窝和腹股沟雀斑、多个皮肤神经纤维瘤、虹膜错构瘤（Lisch结节）、脉络膜雀斑为特征。约一半的NF1患者有丛状神经纤维瘤，至少50%的NF1患者有学习障碍，其他较不常见但更严重的临床表型包括视神经和其他中枢神经系统神经胶质瘤，恶性周围神经鞘瘤，脊柱侧弯，胫骨发育不良和血管病变。NF1的外显率在儿童期之后完全外显。约一半的NF1患者具有家族史，约一般的NF1患者是由于新发变异所致。有报道称，NF1患者可合并努南综合征（Noonansyndrome,NS）的临床表现，如身材矮小、上睑下垂、颈蹼、面中部发育不全、房间隔缺损、肺动脉狭窄和学习障碍，这被称为神经纤维瘤病-努南综合征（Neurofibromatosis-Noonansyndrome,OMIM#）。临床诊断
NIH关于NF1的诊断标准是：当在患者中发现以下至少2个临床指标时可诊断为NF1。当发现以下除了指标7之外的任何一个临床指标时应该怀疑为NF1。1、发现至少6个牛奶咖啡斑，青春期前直径大于5mm，青春期后直径大于15mm；2、发现至少2个任何类型的神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；3、腋窝或腹股沟雀斑；4、视神经胶质瘤；5、至少2个虹膜错构瘤；6、独特的骨病变，如蝶骨发育不良或胫骨假性关节病变；7、存在由以上标准诊断为NF1的一级亲属（父母、子女或兄弟姐妹）。更多NF1相关的诊疗信息和遗传咨询信息详见Genereviews。参考文献：
1、Genereviews: