美国食品和药物管理局（FDA）近日批准阿斯利康（AstraZeneca）靶向抗癌药Koselugo(selumetinib)，用于年龄≥2岁的1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者，该药具体适应症为：用于治疗NF1相关的症状性、不能手术的丛状神经纤维瘤（PN）。
值得一提的是，Koselugo是FDA批准的第一种治疗NF1的药物。在美国和欧盟，Koselugo被授予了治疗NF1的孤儿药资格。
NF1是一种神经系统遗传性疾病，导致肿瘤在神经上生长，这些肿瘤可以生长在身体的任何地方，包括面部、四肢、脊柱周围、身体深处可能影响器官的区域。Koselugo是一种激酶抑制剂，意味着它可通过关键酶发挥作用，从而阻止肿瘤细胞的生长。
NF1是一种致衰性、进行性、常常导致毁容的罕见疾病，这种疾病通常始于生命早期，由特定基因的突变或缺陷引起。
NF1通常在儿童早期确诊，大约个婴儿中就有一个出现NF1，其特征是肤色（色素沉着）变化、神经和骨骼损伤、一生中发生良性和恶性肿瘤的风险。30%到50%的NF1患者出现一处或多处PN。
此次批准，基于美国国家癌症研究所（NCI）癌症治疗评估项目（CTEP）赞助的SPRINTII期Stratum1试验的阳性结果。该试验入组的儿科患者患有NF1和不能手术的PN（定义为不能完全切除但不会对患者造成严重发病风险的PN）。疗效结果来自50例接受推荐剂量的患者，试验期间对这些患者肿瘤大小的变化和肿瘤相关疾病进行了常规评估。试验期间，患者每天2次口服25mg/m2的Koselugo，直到病情恶化或出现不可接受的不良反应。该临床试验测定了总缓解率（ORR），定义为：3-6个月通过MRI证实有完全缓解或部分缓解（PN肿瘤体积减少≥20%）的患者比例。
数据显示，Koselugo作为每日二次口服单药治疗的总缓解率（ORR）为66%（n=33/50），所有患者均为部分缓解（PR）。在这些患者中，82%的患者经历了持续12个月或更长时间的缓解。Koselugo治疗期间患者的其他临床结果，包括PN相关缺陷、症状和功能损害的变化。尽管评估每个PN相关发病率（如缺陷、疼痛、力量和活动性问题、气道压迫、视力损害和膀胱或肠功能障碍）的患者样本量很小，但治疗期间PN相关症状或功能缺陷似乎有改善的趋势。
服用Koselogo的患者中，常见副作用是呕吐、皮疹、腹痛、腹泻、恶心、皮肤干燥、疲劳、肌肉骨骼疼痛（身体疼痛影响骨骼、肌肉、韧带、肌腱和神经）、发热、痤疮样皮疹（痤疮）、口炎（口唇发炎）、头痛，甲沟炎（脚趾甲或指甲周围皮肤的感染）和瘙痒。
Koselugo还可引起严重的副作用，包括心力衰竭（表现为射血分数降低，或心脏左心室肌肉没有正常跳动）和眼*性（眼睛的急性和慢性损伤），包括视网膜静脉阻塞、视网膜色素上皮脱离及视力损害。患者应在开始Koselugo治疗前和治疗期间定期进行心脏和眼科评估。Koselugo还可导致肌酐磷酸激酶（CPK）升高。
selumetinib分子结构式（图片来源：Wikipedia）
Koselugo的活性药物成分为selumetinib，这是一种口服、强效、选择性MEK1/2激酶抑制剂。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白（neurofibromin），该蛋白对RAS/MAPK通路进行负调控，帮助控制细胞生长、分化和存活。NF1基因突变可能导致RAS/RAF/MEK/ERK信号途径失调，而这可能导致细胞以不受控制的方式生长、分裂和复制，并可能导致肿瘤生长。selumetinib通过抑制这条途径中的MEK酶，潜在地抑制肿瘤生长。目前，selumetinib正在临床研究中评估作为单药疗法以及联合其他疗法治疗多种类型肿瘤的潜力。
1型神经纤维瘤病（NF1）是一种不可治愈的遗传疾病，在婴儿中的发病率大约为三千至四千分之一。该病是由NF1基因中的一个自发突变或遗传突变引起，与许多症状相关，包括皮肤表面和皮肤内的软团块（皮下神经纤维瘤）、皮肤色素沉着（咖啡牛乳色斑块），在20%-50%的患者中还会引起神经鞘良性肿瘤（丛状神经纤维瘤[PN]）。这些丛状神经纤维瘤（PN）可引起疼痛、运动功能障碍和毁容等病症。
NF1患者可能会经历许多其他并发症，如学习困难、脊柱扭曲和弯曲、高血压和癫痫。NF1也会增加一个人患有其他癌症的风险，包括恶性脑和外周神经鞘肿瘤及白血病。该病症状在儿童早期开始，严重程度变化很大，可使预期寿命减少多达15年。
原文出处：FDAApprovesFirstTherapyforChildrenwithDebilitatingandDisfiguringRareDisease
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