导语：由结缔组织疾病继发的间质性肺疾病称为结缔组织疾病相关性间质性肺疾病，约15%-20%的间质性肺疾病由结缔组织疾病引起。病人通常表现为逐渐加重的呼吸困难，并可伴随有干咳和双肺底吸气末Vecro啰音。结缔组织疾病-间质性肺疾病可发生于结缔组织疾病发生发展的任一阶段，在临床中，结缔组织相关间质性肺疾病的诊断需要多学科共同参与。
一、调查显示，不同结缔组织疾病所致间质性肺疾病的患病率差异比较大
1、发病机制与流行病学
肺包括肺实质和肺间质，当肺实质受到损伤时，肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞分泌的细胞因子（TNF-α，IL-1，IL-6）、趋化因子（IL-8、以及MCP-1）以及中性粒细胞和其他炎症细胞在损伤部位聚集，这些细胞因子通过旁分泌和自分泌相互作用。
导致呼吸道炎症和纤维形成，加重肺泡壁的肺泡上皮和肺泡基底膜的损伤，引起血管壁内凝血反应以及肺间质的蛋白沉积，诱导成纤维细胞的分化为肌成纤维细胞。促纤维化细胞因子、生长因子、多肽和生物活性蛋白的释放增加，导致信号传导增强和肌成纤维细胞的额外招募，进而使得细胞外基质的积累和瘢痕形成。
目前认为，结缔组织相关肺间质改变是持续的炎症刺激所致的长期或反复的组织损伤，机体使得免疫系统的活化，从而促进炎症介质和细胞因子的产生和分泌，进而引起特异性的自身免疫应答和继发的肺损伤以及炎症反应，这些介质共同调控间充质细胞的表型，诱导受累组织中成纤维细胞过度活化。
导致细胞外基质的合成、沉积和蓄积，从而使正常组织结构被瘢痕组织所取代。结缔组织相关间质性肺疾病具有遗传易感性，流行病学调查显示不同结缔组织疾病所致间质性肺疾病的患病率差异较大，主要与临床研究方法以及检测方法有关。
2、临床表现
因结缔组织疾病-间质性肺疾病患者早期症状无特异性，因此不易发现，随着病情进展，逐渐出现呼吸困难等呼吸道症状。结缔组织疾病-间质性肺疾病患者呼吸系统典型临床表现为活动后气短、进行性呼吸困难、干咳、Velcro啰音等，还可伴随肺外器官损害。间质性肺疾病可以早于结缔组织疾病出现，也可同时或在结缔组织疾病后出现。
在临床中，大多数患者在出现呼吸系统症状和肺部影像学改变之前，肺功能可能已经受到损伤，通常表现为限制性通气功能障碍，肺活量、用力肺活量、呼吸峰值、肺总量和弥散功能均下降，且一氧化碳弥散量可反应肺纤维化的严重程度及疾病的预后。血气分析主要表现为低氧血症。
二、了解结缔组织疾病-间质性肺疾病的治疗方法，需要进行个体化治疗
对于结缔组织疾病-间质性肺疾病的治疗方案需要根据患者进行个体化的治疗，通常需要风湿科、呼吸科以及临床药剂师的共同协作，在选用药物时，不只是针对于肺部用药，还要考虑其肺外表现，如关节、皮肤等表现。
因为尚不清楚早期药物治疗是否能改善间质性肺疾病的疗效，临床中一般是对具有明显临床症状（影像学和呼吸症状）或进行性加重（影像学和/或呼吸症状随随时间恶化）的患者开始治疗，对于无临床症状或亚临床间质性肺炎的患者，一般采取密切观察和随访，不建议进行药物治疗。
1、糖皮质激素
具有强大的抗炎作用和免疫抑制作用。糖皮质激素被认为是结缔组织疾病-间质性肺疾病的一线治疗方法。初始剂量通常为0.5-1mg/kg泼尼松龙（通常为40-60mg/日），一旦达到对糖皮质激素的反应，糖皮质激素剂量可逐渐减少到最低剂量治疗剂量。
糖皮质激素对NSIP和OP的反应优于其他亚型。在临床中，糖皮质激素一般与免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环磷酰胺或霉酚酸酯（霉酚酸酯））联合使用。对于进展期患者，可使用高剂量的皮质激素（泼尼松龙10mg/kg/天）和静脉环磷酰胺（6个周期，15mg/kg，间隔3-4周）冲击治疗。
2、非甾体类抗炎药
通过抑制环氧化酶（COX），使得花生四烯酸不能转化为前列腺素，从而起到抗炎、解热、镇痛的效果，但不能控制结缔组织疾病的进展。目前临床中多使用选择性COX-2抑制剂，如塞来西布。
3、改善病情的抗风湿药
临床常用药物如柳氮磺吡啶、金制剂、抗疟药、青霉胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素、雷公藤总苷等。可以改善患者病情、延缓结缔组织疾病的进展。
4、霉酚酸酯
在一项回顾性研究中，对使用霉酚酸酯治疗的结缔组织疾病-间质性肺疾病患者的不同队列进行了检查，分析了例结缔组织疾病-间质性肺疾病患者的基线资料和至少6个月的随访资料，在非普通型间质性肺炎损伤的亚组中，霉酚酸酯显著改善了FVC%和一氧化碳弥散量%，而在普通型间质性肺炎损伤的亚组中。
霉酚酸酯与FVC%和一氧化碳弥散量%的稳定性相关，结果表明，霉酚酸酯是一种有希望治疗结缔组织疾病-间质性肺疾病的药物。在涉及少数RA-间质性肺疾病患者的混合性结缔组织疾病中，有报道称霉酚酸酯有助于稳定或改善肺功能，也有助于减少类固醇剂量。
5、硫唑嘌呤
是巯基嘌呤的衍生物，可抑制嘌呤代谢，从而干扰细胞复制。一项关于PM和DM患者的回顾性研究表明硫唑嘌呤与改善生存率相关。虽然甲氨蝶呤通常被认为是特发性炎症性肌病治疗的第一种免疫抑制剂，但硫唑嘌呤是肝病患者、不愿戒酒者患者的首选。
硫唑嘌呤首次50mg/天口服，每1-2周增加剂量25-50mg，至1.5mg/kg/天，如果治疗2-3个月后反应不充分，可增加剂量至2或2.5mg/kg/天，硫唑嘌呤靶剂量在肾功能不全患者中较低，且美国FDA建议在使用硫唑嘌呤治疗前筛查硫嘌呤甲基转移酶缺陷。
6、他克莫司
作为第二代钙调磷酸酶抑制剂，特异性的与细胞内蛋白FKBP-12结合，从而抑制T细胞激活。Tac在体外对T细胞激活和增殖的抑制作用比CsA强倍。在一项回顾性研究中，评估年至年间因肺部疾病恶化而从环孢素转向他克莫司的结缔组织疾病-间质性肺疾病患者的数据。
结果发现共有12例患者，其中多发性肌炎/皮肌炎6例（50%），类风湿关节炎3例（25%），系统性硬化症2例（17%），混合性结缔组织病1例（8%）纳入分析，改用他克莫司10例患者（83%）肺功能保持稳定，且没有观察到严重的不良事件。
7、甲氨蝶呤
作为一种叶酸抗代谢物，不可逆地与二氢叶酸还原酶结合并抑制二氢叶酸还原酶，导致抑制DNA合成、修复和复制。甲氨蝶呤可口服或皮下注射，必要时可25mg/周静脉输入，甲氨蝶呤可导致肺部改变，在伴有潜在间质性肺疾病的肌炎患者中应该谨慎使用。
8、JAK抑制剂
被许可用于治疗免疫介导疾病疾病的口服小分子药物，几项临床前研究表明，JAKi可能有助于阻止硬皮病皮肤和肺纤维化。派菲替尼是一种被批准用于RA治疗的pan-JAKi药物，最近，一项体外实验研究了派菲替尼对SSc患者的外周血单个核细胞和皮肤成纤维细胞的药理作用，阻止了细胞因子诱导的STAT1和STAT3的磷酸化，以及分泌的促炎介质IL-4、IL-13、IFN-γ和TNF-α，从而抑制肺纤维化。
结语：总之，对于结缔组织疾病-间质性肺疾病患者，原发病类型不同，治疗方案也有所差异，在临床中，当确诊结缔组织疾病患者时，应明确有无肺部表现，密切观察病情变化，延缓结缔组织疾病-间质性肺疾病患者病情进展。