由于独特的生长特征，丛状神经纤维瘤治疗难度大、易恶变。
神经纤维瘤病是一类常染色体显性遗传病，其中以Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）多见，约占所有神经纤维瘤病的96%[1]，约50%的NF1患者经全身磁共振检测（WB-MRI）可见丛状神经纤维瘤（pNF）[2]。
pNF作为一种更大的周围神经肿瘤，呈弥漫性生长，因此手术难度大、复发率高，并且有恶变风险，恶变后对传统治疗反应差，致死率高、生存期短[1]，掌握pNF的生长特征、临床表现和转归有助于了解其危害并提高诊断率，进一步探索治疗新思路。
pNF具有独特的生长特征
作为一种肿瘤易感性疾病，NF1患者一生中良性和恶性肿瘤发生率均增加，其中神经纤维瘤是最常见的良性肿瘤类型[3]，这是由施万细胞、成纤维细胞、神经束膜细胞和肥大细胞混合而成的良性周围神经鞘膜肿瘤[4]，根据位置及出现时间主要分为皮肤型和丛状神经纤维瘤。
根据不同的生长特点，pNF又可分为结节型及弥散型，前者为生长在皮下的离散性病变，也可生长在体内深部，一般不会侵袭周围组织。皮下病变表现为可能有压痛的质硬而富弹性的肿块，瘤体增大压迫周围结构可引起疼痛；后者沿神经长轴呈弥漫性生长，可累及多条神经干、分支及神经丛，可侵及周围组织。瘤体可位于表浅位置并伴有皮肤和软组织过度生长，也可位于体内深部，或者同时分布在浅表和深部[1]。
一项分析pNF自然史的纵向研究发现，pNF的生长速度在不同年龄组患者中存在差异，在5岁以下患儿中生长最为迅速，18岁以上患者中则很少出现每年肿瘤增长率超过20%的情况，肿瘤在青年期开始后可能出现停止生长或缓慢的自发性体积减小，表明pNF可能是一种先天性疾病[5]。
相比于pNF，皮肤型神经纤维瘤极少恶变，提示两者存在不同的细胞起源。近期通过基因小鼠模型（GEM）研究发现pNF起源于施万前体细胞，这些细胞的NF1杂合性缺失导致肿瘤生长迅速。但神经纤维蛋白表达缺失的施万细胞和星形胶质细胞前体本身并不足以发生肿瘤，肿瘤微环境中的细胞和非细胞成分也在pNF的发展与恶化中起到重要作用。肥大细胞是pNF生长过程中重要的微环境驱动因子，神经损伤后肥大细胞在外周神经中积聚，分泌生长因子促进pNF中肿瘤性施万细胞的生长，并通过细胞间相互作用形成自循环，促进了肿瘤的扩张与恶化[6,7]。
图1神经纤维瘤肿瘤微环境组成成分
pNF临床表现多样，恶变风险高
pNF是NF1患者出现并发症和外貌毁损的主要原因，所有NF1患者都应仔细检查评估是否存在pNF，并监测其生长，肿瘤生长时期会对周围组织施加压力，导致剧烈疼痛、神经损伤和骨骼破坏。pNF可发生在全身，但通常见于头颈部和四肢[8]。根据其位置可导致多种症状，包括视觉或听觉损伤、气道阻塞、言语和吞咽困难、运动功能障碍、肠或膀胱功能障碍、毁容和其他症状[9]。
图2不同部位pNF的发病率[8]
有数据显示，pNF转化为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的终生累积风险约为8%~13%[7]，NF1基因微缺失的患者MPNST的发病率可能更高，这是一种少见的侵袭性肉瘤，可见于体内各处，已有pNF的部位发生该病的风险可增加20倍[10]，患者如表现出进行性持续性疼痛和肿瘤迅速生长等临床特征，应考虑为肿瘤恶变先兆。NF1型MPNST的诊断标准可归纳为[11,12]：
既往已诊断NF1；
迅速增大的肿块伴持续性疼痛，或引起局部神经症状，如痉挛、虚弱或感觉异常；
典型的影像学表现：WB-MRI可用于识别肿瘤，评估肿瘤的局部范围，及评估全身的肿瘤负担，18F-FDGPET/CT能够作恶变检测，并用于肿瘤分期，两者联合可有效评估MPNST；
病理提示具有施万细胞分化的超微结构特征和（或）典型的免疫组织化学特征。
pNF手术难度大，
恶变后治疗难度进一步加大
pNF的一线治疗以手术切除为主，手术干预应根据患者病况，包括剧烈疼痛、外形损坏继发性心理障碍、进行性神经症状和永久性缺损的风险等为考虑依据。但鉴于pNF的生长特点，手术治疗对pNF治疗效果有限，难以完全切除，且复发率高，并且pNF可形成巨大纤维瘤（瘤体面积cm2），导致手术过程中大出血与神经损害风险进一步增高[1,11]。
图3T2WI显示累及骨盆、坐骨神经和股神经的广泛pNF
对于pNF恶性转化后的MPNST，有报道显示43例颅内MPNST患者的中位总生存期仅为9个月[13]。我国共识推荐最佳治疗方案为肿瘤扩大切除手术（切除肿瘤及肿瘤外3cm的屏障组织），然而并非所有MPNST都适合进行手术，并且MPNST的局部复发率高达为32%-65%。放疗能提供局部的肿瘤控制，可延缓复发，但对长期生存率无显著影响。目前对MPNST的化疗治疗仍存在争议。MPNST患者的生存时间取决于肿瘤大小及位置，但NF1患者在诊断MPNST时往往肿瘤已较大，因此早期诊断、早期治疗可能是提高预后的关键[11,12]。
小结：
NF1是最常见的神经纤维瘤病，pNF是NF1的常见表现，通常被认为是一种先天性疾病，具有独特的细胞起源与生长特征，可出现于全身而导致不同的临床表现，症状严重时应考虑手术切除治疗，但手术疗效常常有限。当病灶出现持续性疼痛并迅速扩大时应警惕是否发生恶变，如恶变为MPNST后治疗难度将进一步增大，致死率高，早期诊断、早期治疗有利于改善预后。