编译整理：张仁亚，王强
恶性外周神经鞘肿瘤
临床表现
恶性外周神经鞘肿瘤（malignantperipheralnervesheathtumour，MPNST）为发生于外周神经、或发生于此前就有的神经纤维瘤的恶性肿瘤，后者更多见于神经纤维瘤病1型患者。MPNST约30-50%为神经纤维瘤病1型患者。相比较而言，10%的病例发生于放疗后，其余肿瘤则为散发性。
MPNST一般发生于较深位置，最常见于四肢近端和脊柱旁。神经纤维瘤病1型患者发生MPNST的终生风险为2-10%，一般发生于此前的丛状神经纤维瘤背景下。MPNST患者一般为中年人，男性稍多。
病理特征
大体上，MPNST为界不清的结节，切面棕褐色、漩涡状。可有坏死、出血、假囊性区域。
组织学上，MPNST有两种类型，分别为经典型（梭形细胞型）和上皮样。经典型MPNST的特征为细胞丰富、梭形、呈束状，且有细胞丰富和细胞稀疏区域构成的斑驳特征；梭形瘤细胞的细胞核深染、两端窄，细胞核有一定程度多形性。可有血管周围细胞密度高、大片地图样坏死的情况存在。约10-15%的病例可见异源性分化，如软骨、骨、横纹肌母细胞（又称为恶性Triton瘤）、血管肉瘤样、上皮样/腺样成分。
上皮样MPNST约占所有病例的5%，形态学为分叶状生长、且边缘呈浸润性。上皮样细胞具有高级别细胞学特征（具体如细胞核大、空泡状，核仁显著），因此类似黑色素瘤。瘤细胞可排列呈巢状及条索样，且有数量不等的黏液样变间质。一般常见核分裂及坏死。
免疫组化
经典型MPNST中，仅约半数局灶或散在表达S和SOX10；相反，上皮样MPNST中高达90%会有神经嵴标记S和SOX10的弥漫、强阳性表达。H3K27me3表达缺失对于MPNST的敏感性中等，但却高度特异，因此可用于诊断。有研究发现，H3K27me3表达缺失在神经纤维瘤病1型相关的高级别MPNST中比例为60%，在散发性MPNST中的比例为95%，在放疗相关MPNST中的比例为91%。文献已证实，中等级别MPNST中该标记完全缺失的几率为60-80%，高级别MPNST中该标记完全缺失的几率是85%，而低级别MPNST中并未见该标记的表达缺失。
分子特征
最近有研究发现，MPNST中有PRC2、EED、SUZ12的功能缺失性体细胞改变；文献报道这些遗传学改变可见于92%的散发性MPNST、70%的神经纤维瘤病1型相关MPNST、90%的放疗相关MPNST中。除NF1和PRC2的改变外，MPNST中约80%可见CDKN2A突变。与上皮样施万细胞瘤相似，上皮样MPNST中SMARCB1一般是失活突变的，与免疫组化中INI1表达缺失密切相关。
图例赏析
图5.恶性外周神经鞘肿瘤。（A）低倍镜下，肿瘤境界欠清，呈浸润性生长；（B、C）中高倍镜下，细胞丰富，梭形细胞呈束状表现，且细胞稀疏区和细胞丰富区交替存在；瘤细胞的细胞核深染，有一定程度多形性，可见个别核分裂；免疫组化，该肿瘤表达S（D），H3K27me3表达缺失（E）。
鉴别诊断
MPNST的鉴别诊断病灶较多，具体如黑色素瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、梭形细胞鳞癌、伴纤维肉瘤转化的隆突性皮肤纤维肉瘤。
经典型的恶性黑色素瘤可类似上皮样MPNST，因此二者鉴别难度较大。存在交界成分、和/或黑素颗粒，更倾向于黑色素瘤。这两种肿瘤均弥漫、强阳性表达S，但黑色素瘤中一般表达黑素标记Melan-A、HMB-45、MiTF，而上皮样MPNST中为阴性。不过，需要注意的是，促纤维结缔组织增生性、梭形细胞型黑色素瘤可能并不表达经典的黑素细胞标记；如果无黑素细胞病变病史或没有同时存在的黑素细胞病变，这类肿瘤与上皮样MPNST的鉴别可能无法做出。上皮样MPNST的诊断中，密切结合临床、且免疫组化INI1表达缺失很有帮助，因为黑色素瘤中INI1仍有表达。
与MPNST相反，滑膜肉瘤大部分发生于四肢的骨骼肌及结缔组织，很少发生于神经组织。一个有助于鉴别MPNST和滑膜肉瘤的重要组织学特征是细胞核多形性，这在滑膜肉瘤中是没有的。滑膜肉瘤和MPNST的免疫组化表型不同。尽管二者均表达低分子量CK和EMA，但单型性滑膜肉瘤表达高分子量CK，而MPNST不表达。滑膜肉瘤中的TLE1一般为弥漫、强阳性，这一标记在MPNST中仅30%为局灶、弱阳性。神经嵴标记也有助于MPNST和滑膜肉瘤的鉴别：高达50%的MPNST、高达90%的上皮样MPNST表达SOX10，但滑膜肉瘤一般不表达SOX10。此外，神经纤维瘤病1型的病史、和/或同时存在神经纤维瘤，提示MPNST。滑膜肉瘤中有特征性的t（X;18）基因易位，导致SS18-SSX1或SS18-SSX2的基因融合，MPNST中无此特点。
上皮样MPNST中，75%的病例表达podoplanin（即D2-40），而其他具有上皮样细胞的肉瘤（如上皮样肉瘤、上皮样平滑肌肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤）不表达。不表达CK有助于MPNST和癌、上皮样肉瘤的鉴别，但上皮样MPNST和上皮样肉瘤均可有SMARCB1/INI1的表达缺失，这可能是一个诊断陷阱。尽管隆突性皮肤纤维肉瘤与MPNST在形态学上可有重叠，但前者不表达CD34，有特征性的t（17;22）易位。
治疗及预后
手术完整切除、并达到充分的阴性切缘距离，仍是MPNST的治疗基础；但该肿瘤仍是一个具有较高死亡率的侵袭性肿瘤。有研究报道，5年病变特异生存率在神经纤维瘤病1型患者为35%，在散发性病例为50%。一般来说，表浅的MPNST预后要比位置较深者更好。关于上皮样MPNST的预后文献很少，目前还没有证据表明该肿瘤的预后要比经典型MPNST预后更好。
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往期回顾：
长的黑就一定是坏蛋吗-表达黑素标记的间质性肿瘤（一）
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