市场营销求职招聘交流微信群 http://www.guikeyun.com/cms/news/428520.html病例
女性，24岁，因“智能减退伴面部对称性蝶形丘疹17年”入院治疗。患者17年前无明显诱因逐渐出现智能减退，生活自理能力差。自幼面颊部有对称性蝶形红色丘疹，双侧手足、前胸后背多发散在米粒大小突起，无明显色素沉着及色素脱失。9年前(15岁)曾出现一次四肢抽搐，伴意识丧失，无二便失禁及舌咬伤，持续约数分钟自行缓解，未予诊治，后未再出现类似发作。患者出生后至7岁前生长发育与同龄儿童相当，7岁后智能低于同龄儿童。已婚已育，子女健康无异常。家族史不详。
查体
面颊部对称性蝶形红色丘疹(图1)，双指甲、趾甲边缘可见多个细小纤维瘤状物质(图2)，全身皮肤无明显色素沉着和色素脱失，未见鲨鱼皮样斑。
图1：面部对称蝶形丘疹
图源：DOI:10．/j．issn．－．．．
图2：指甲周围纤维瘤
图源：DOI:10．/j．issn．－．．．
入院后相关检查
脑电图(EEG)：全导阵发性高幅棘慢波、尖波放电。
简易精神状态检查量表(MMSE)：15分
蒙特利尔认知评估量表(MoCA)：13分。
头CT：侧脑室旁及皮质下多发钙化灶，左额叶低密度灶。
头MＲI：双侧室管膜下肿瘤及双侧颞、顶、枕叶脑皮质内多发斑片状、结节状异常信号，未见明显强化。
腹部B超：双肾回声增强，右肾低回声团，考虑多发错构瘤。
超声心动图：左室心肌纤维瘤。
诊断
1.结节性硬化症
2.认知功能减退
3.继发性癫痫
4.右肾错构瘤
5.左心室心肌纤维瘤
治疗
予口服卡马西平0.2g，每日3次，控制癫痫发作，后续病情控制情况不详。
病例来源：选自首都医科医院神经内科住院部2年3月病例资料
本病例中最终的诊断名称较多，其实病因都是结节性硬化症（TSC）这一疾病，在对于这例TSC患者的治疗，当时局限于控制癫痫发作等对症治疗，没有针对原发病的对因治疗。20年后的今天，我们重新回顾TSC这个疾病，会有什么样新的认识和治疗方法呢？
一、TSC的多样化临床表现
TSC临床表现多样，以皮肤、中枢神经系统、心肺、视网膜及肾脏等多器官系统错构瘤及良性肿瘤
性病变为主要特点。
中枢神经系统受累。几乎所有患者中枢神经系统受累，癫痫是TSC累及神经系统时最常见的症状，包括婴儿痉挛、强直性阵挛发作和其他类型的癫痫发作，超过80%患者于3岁之前发病，且发病时间越早，对患者智力影响越大。中枢神经系统的神经病理表现包括皮质或皮质下结节、室管膜下结节(SENs)、SEGAs和白质迁移线(即心室周围区域与皮质表面之间可放射性检测到的异型白质线)。
皮肤改变。以面部血管纤维瘤最有特征，常在幼儿期发病，年龄在2至5岁之间，多呈对称分布。最常以丘疹的形式出现在颧骨及口腔周围的面部区域，随年龄增长而增大。
肾脏受累。肾脏受累以肾血管平滑肌脂肪瘤(AML)最多见，即肾错构瘤，通常是多发性和双侧性的，发病率高达50%-70%，可导致腰部疼痛、血尿和自发性出血等。
累及心肺。肺淋巴血管平滑肌瘤(LAM)较为罕见，是TSC的一种严重并发症，通常只对成年女性有临床意义。心脏损害主要为心脏横纹肌瘤，最早可以通过胎儿超声在怀孕20-30周时被发现，对高度怀疑TSC的患者应及早行心脏B超检查。TSC还可损害其他器官组织如肝脏、口腔、眼、骨骼等，但一般症状较轻。
精神行为表现异常。除TSC的身体表现外，很大一部分TSC患者还可能表现出行为、精神、智力、学业、神经心理学及社会心理困难。
二、TSC的靶向治疗——mTOR抑制剂
本文病例中，治疗主要为控制癫痫发作为主。然而，由于TSC所导致不同系统的受累表现不同，对症治疗不能从源头满足TSC患者的治疗需求，那么针对TSC发生机制的治疗就显得尤为重要。近年来很多研究发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路过度激活在TSC发病中有重要意义。
有研究显示TSC的病因是由于TSC1/TSC2基因突变导致TSC1/TSC2蛋白二聚体功能丧失，从而导致mTOR通路的活性增强，使细胞增殖失控，最终导致TSC的发生。目前临床上常以mTOR抑制剂作为TSC的靶向治疗方法，依维莫司就是其中的代表药物。依维莫司通过靶向抑制mTOR复合物，抑制mTOR信号通路过度激活，进而抑制细胞的异常增殖和诱导凋亡。
年国内发布的《结节性硬化症相关肾血管平滑肌脂肪瘤诊疗与管理专家共识》建议，对于无临床症状、生长中RAML最大直径大于等于3cm的成年TSC-RAML患者，优选依维莫司一线治疗。此外，对于不适合手术的TSC-SEGA患者而言，依维莫司可作为一种选择。
mTOR抑制剂的靶向治疗效果：
目前，国内外多项研究表明，mTOR抑制剂依维莫司在治疗TSC相关的TSC-SEGA、TSC-RAML具有较好的靶向治疗效果。
EXIT-1为一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，该研究纳入TSC-SEGA患者例，以2∶1的比例随机分配进入依维莫司组（给药剂量4.5mg/m2/d）和安慰剂组。结果显示，依维莫司组中SEGA体积缩小50%以上的患者占35%，安慰剂组为0例；安慰剂组有6例因SEGA体积增大退出试验，依维莫司组患者病情基本稳定，提示依维莫司能够有效控制SEGA生长。
EXIST-2为一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，纳入例至少1个RAML直径≥3cm的TSC-RAML成年患者或散发性淋巴管肌瘤病合并RAML患者，按2∶1比例随机分为依维莫司治疗组和安慰剂组，最终依维莫司组RAML缓解率达42%，安慰剂组RAML缓解率为0%。最终例TSC-RAML患者都接受依维莫司治疗，RAML缓解率提高至58%。治疗期间依维莫司组蛋白尿、急慢性肾衰的发生率均明显低于安慰剂组，不良反应随着治疗时间的延长明显减少。
目前看来，mTOR抑制剂对控制TSC的病情进展至关重要，尤其对于早期发病患者，应该及时治疗，控制病情发展。随着相关研究的进一步深入，期待mTOR抑制剂在TSC治疗中发挥巨大作用，让更多TSC患者能够从中获益。
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